Balvočius A. Vyrų sutrikusios lytinės funkcijos androgeniniai aspektai

Įvadas

Šio straipsnio tikslas – atkreipti dėmesį į vyrų lytinės disfunkcijos endokrininius aspektus, sutelkiant dėmesį į androgenų kitimus senstant ir į vyrų androgenų pakaitinę terapiją.

Senėjimas, hipogonadizmas ir lytinė funkcija

Androgenų gamybos kitimai vyrams senstant moksliškai pripažinti daugiau kaip 70 metų. Pastaruoju metu susidomėta, kiek reikšminga būklė, kuri žinoma kaip vyrų klimaksas, andropauzė, tiksliau sakant, androgenų lygio sumažėjimas senstančio vyro organizme arba hipogonadizmo pradžia. Sąvoka andropauzė biochemiškai yra klaidinga, bet ji informuoja apie emocinius ir fiziologinius pokyčius, kurie susiję su bendru senėjimu, ryškiais hormonų kitimais. Hipotestosteronemija yra labiausiai pripažintas ir ištirtas su senėjimu susijęs hormoninis kitimas. Amžius turi didelę įtaką ir kelių kitų hormonų (tirotropino, augimo hormono, gonadotropiną atpalaiduojančio hormono DHEA) gamybai, o tai gali paveikti lytinę funkciją. Su senėjimu susijusios kraujagyslių problemos gali būti svarbiausios erekcinės disfunkcijos (ED) priežastys.Tačiau didelis priežastinis vaidmuo tenka ir kitiems veiksniams. Centrinės nervų sistemos sritys, kurios tiesiogiai siejasi su genitalijomis – varpos akytkūniu, turi esminės reikšmės lytinės elgsenos ir funkcijos reguliacijai. Senėjimas susijęs su progresuojančiu kelių hormonų gamybos mažėjimu, įskaitant testosteroną, dehidroepiandrosteroną, tiroksiną, melatoniną ir augimo hormoną. Hipogonadizmas yra susijęs su lytinės traukos ir erekcinės funkcijos kokybės mažėjimu. Abi pasekmes galima taisyti papildomuoju gydymu androgenais. Terapinis atsakas aiškinamas kaip centrinio ir periferinio androgenų aktyvumo rezultatas. Atlikdamas bandymus su graužikais Wang ir kt. įrodė, kad pogumburio ir kankorėžinės liaukos funkcijos pokyčiai gali būti ne pagrindinė vyrų lytinių liaukų disfunkcijos priežastis. Jie nustatė faktus, rodančius ženklų apoptozės padidėjimą tiek pogumburyje, tiek lytinėse liaukose – dvigubą pokytį, galbūt taip galintį paaiškinti hipogonadizmo raidą senstant. Tam tikros priekinės smegenų sritys glaudžiai susijusios su gonadotropinį atpalaiduojančio hormono sumažėjimu dėl apoptozinio proceso smegenyse. Būtent šios sritys labai siejasi su tomis, kurios kontroliuoja varpos erekciją, oksitocino sintezę ir išskyrimą. Senstanančių vyrų populiacijoje T sumažėjimas serume vis dėlto yra visuotinis reiškinys.

Hormonų, dalyvaujančių lytinėje funkcijoje, fiziologiniai aspektai

Pogumburio, kankorėžinės liaukos ir gonadų sistema yra uždaros kilpos pavidalo, grįžtamo reguliavimo mechanizmas, skirtas normaliai reprodukcinei funkcijai palaikyti. Gonadų hormonai pasižymi slopinančiu poveikiu liuteinizuojančio (LH) hormono ir folikulus stimuluojančio (FSH) hormono sekrecijai hipofizėje. Nors testosteronas (T), pagrindinis sėklidžių sekrecijos produktas, yra pirmučiausias vyrų LH sekrecijos inhibitorius, LH sekreciją slopina ir kiti sėklidžių produktai, įskaitant androgenus ir estrogenus. Testosterono slopinamasis poveikis kyla tiek dėl paties testosterono, tiek netiesiogiai dėl aromatizacijos į estradiolą. Dihidrotestosteronas (DHT), nearomatizuojamas androgenas, taip pat slopina LH sekreciją. Normaliai vyrų organizme 2% testosterono yra laisvo (nesujungto), o 30% prijungto prie lytinius hormonus rišančio globulino (angl. sex-hormone-binding globulin – SHBG), kuris pasižymi dideliu afiniškumu. Likęs T yra daug silpniau susijungęs su albuminais ir kitais baltymais. Su SHBG nesusijungusio T frakcija sudaro hormono kiekį, žinomą kaip biologiškai aktyvus T. Šie rišantieji proteinai reguliuoja androgenų frakciją. Šiuo metu žinoma, kad su albuminais sujungtas testosteronas yra taip pat aktyvus, kai patenka į galvos smegenis ar kepenis. SHBG pasižymi didesniu afiniškumu testosteronui nei estradioliui. SHBG pokyčiai susilpnina arba sustiprina hormoninę aplinką. Kai estrogenų kiekis padidėjęs, tuomet yr daugiau skydliaukės hormono ir vyksta normalus senėjimas. Plazmoje padaugėja SHBG, todėl sumažėja laisvojo testosterono frakcija – kaip kad būdinga pagyvenusiems vyrams. Androgenai atlieka esminį vaidmenį stimuliuojant ir palaikant vyrų lytinę funkciją. Testosteronas reikalingas normaliam libido, ejakuliacijai ir savaiminei erekcijai. Egzistuoja slenkstis su individualiais svyravimais, žemiau kurio jo funkcija sutrinka. Paskelbta tyrimų medžiaga, kad androgenai svarbūs neuronų NOS ir fosfodiesterazės-5 (FDE-5) geno ekspresijai. Modelis su gyvūnais parodė, kad normalios androgenų koncentracijos būtina sąlyga – deramas FDE-5 inhibitorių veikimas, ir kad androgenų trūkumas sukelia struktūrinius akytkūnio pokyčius, dėl kurių sutrinka venų okliuzijos mechanizmai.

Svarbiausias rūpestis dėl androgenų vartojimo susijęs su prostatos sauga. Androgenai, o būtent dihidrotestosteronas, reikalingi nepiktybiniam prostatos augimui. Dauguma autorių sutinka, kad vartojamas testosteronas nesukelia vėžio. Taip pat sutartinai pripažįstama, kad greitai po androgenų terapijos gali būti nustatoma subklinikinė prostatos adenokarcinoma.

Įvairių lytinių steroidų potencija, kai santykinė testosterono vertė yra 100.

Papildomasis testosteronas gali duoti daug naudos vyrų su hipogonadizmu sveikatai. Kad būtų galima laiku nustatyti ankstyvus galimo šalutinio poveikio požymius, papildomojo testosterono gali būti skiriama tik tada, kai medicininė priežiūra yra kompetentinga ir rūpestinga. Nors ilgalaikio papildomojo testosterono skyrimo nauda ir pavojai galutinai dar nenustatyti, turimi svarūs faktai nerodo, jog ilgą laiką vartojant testosterono padidėtų širdies ligų ar prostatos vėžio rizika. Testosteronas mediciniškai neskirtinas vyrams be hipogonadizmo. Tai pagrįsta pozicija, kol nėra atlikta galutinių tyrimų dėl poveikio širdies ir kraujagyslių sistemai. 

Antinksčių androgenai yra dehidroepiandrosteronas (DHEA), jo sulfatas (DHEA-S) ir androstenedionas. Jų androgeninis veikimas daug silpnesnis už testosterono, o pastarasis silpniau veikia už DHT (2 lentelė). Daugiausia lokaliai audiniuose antinksčių androgenai virsta kitais lytiniais steroidais, tokiais kaip T estronas ir estradiolis (E). Tačiau jų indėlis į suaugusių vyrų kraujyje esančio testosterono koncentraciją ar moterų kraujo estrogenus yra nepakankamas, kad būtų išvengta hipogonadizmo, kai sutrikusios gonados. Santykinė DHEA potencija kitų lytinių hormonų atžvilgiu.

Su amžiumi susiję pogumburio-kankorėžinės liaukos skydliaukės ašies pokyčiai apima kankorėžinės liaukos tirostimuliuojamojo (TSH) hormono sumažėjimą ir sumažėjusį skydliaukės atsaką. Šie pokyčiai ir senstant didėjantis bendras sergamumas autoimuninėmis skydliaukės ligomis gali paskatinti hipotiroidizmo raidą; tačiau paprastai tai erekcinės funkcijos neveikia. Vis dėlto dėl hipertiroidizmo padidėja SHBG koncentracija ir sustiprėja T aromatizacija į estrogeną ir tai gali pakenkti lytinei funkcijai. 

Prolaktinas, kiek žinoma, nepasižymi aiškiu vaidmeniu reguliuojant žmogaus lytinį elgesį, tačiau hiperprolaktinemija gali nuslopinti daugumą vyrų lytinių elgesio aspektų. Hiperprolaktinemija trikdo pulsinę LH sekreciją, o ši savo ruožtu mažina gonadose vykstančią T gamybą, dėl to atsiradęs hipogonadizmas yra pagrindinė ED priežastis. Beveik pusei vyrų, kuriems yra hiperprolaktinemija ir ED, nustatoma maža testosterono koncentracija. Gydant hiperprolaktinemiją lytinės funkcijos pagerėjimas koreliuoja su prolaktino sumažėjimu. Bancroft ir kt. palaiko hipotezę apie tiesioginį, nuo testosterono nepriklausomą prolaktino poveikį lytiniam vyrų elgesiui. Nuo kraujyje cirkuliuojančio testosterono nepriklausomi mechanizmai gali būti susiję su T 5a redukcijos

į dihidrotestosteroną sumažėjimu. Hiperprolaktinemijos paplitimo procentas tarp ED pacientų yra 1,5%. Svarbiausia endokrininė lytinės disfunkcijos priežastis yra cukrinis diabetas. Pirminius organinius, patofiziologinius veiksnius, kurie sukelia ED, galima suskirstyti į neuropatinius ir kraujagyslinius. Dėl diabeto sumažėja testosterono: be to, šiems žmonėms hipogonadizmas gali būti papildomas ED veiksnys. Epidemiologinio vyrų tyrimo duomenimis, iš testosterono ir SHBG koncentracijų buvo galima numatyti naujus diabeto atvejus.

Hipogonadizmo diagnostika ir gydymas

Vyrų hipogonadizmo diagnostika visada turi remtis tiek įtarimą keliančiu klinikiniu vaizdu, tiek biocheminiais hipoandrogenizmo įrodymais. Vėlyvos pradžios vyrų hipogonadizmo sindromo klinikiniai simptomai yra šie: 1) lengvai atpažįstami sumažėjusio libido ir erekcijos, ypač naktinės, kokybės požymiai; 2) nuotaikos svyravimai, intelektinės veiklos sumažėjimas, sumažėjęs gebėjimas orientuotis erdvėje, nuovargis, depresija ir baimė; 3) neriebiosios kūno masės sumažėjimas ir su tuo susijęs raumenų apimties ir stiprumo sumažėjimu; 4) kūno plaukuotumo sumažėjimas ir odos pokyčiai; 5) sumažėjęs kaulų mineralinis tankis, sukeliantis osteoporozę; 6) visceralinių riebalų pagausėjimas. Nustatant sindromą nebūtini visi šie požymiai. Svarbu atsiminti, kad netgi įmantriausi biocheminiai androgenų matavimai serume geriausiu atveju tik apytiksliai parodo androgeninę būklę. Tokiais matavimais neatsižvelgiama į audiniuose vykstančią androgenų apykaitą, kai šie virsta biologiškai aktyviais, ar individualius jautrumo androgenams skirtumus.

Lytinius hormonus jungiančio globulino (SHBG) ilgainiui daugėja, o tai reiškia, kad mažėja biologiškai aktyvaus (laisvojo ir albuminų sujungtos frakcijos) testosterono. Kitas su senėjimu susijęs reiškinys yra paros ritmo suplokštėjimas, dėl to androgenų koncentracija visą 24 valandų ciklą yra stabiliai maža. Egzistuoja trys svarbios sritys, kurios turi įtakos vyrų lytinei disfukcijai: a) nenormali T koncentracija serume, ypač vyresniems nei 50 metų vyrams; b) skirtingas pažeidžiamų organų atsakas į įvairias androgenų koncentracijas; c) endokrininių ardomųjų veiksnių įtaka pažeidžiamų organų atsakui. Reikšmingas šių trijų reiškinių derinys: androgenų stoka kliniškai gali išryškėti įvairiai, dėl to esant lytinei disfunkcijai reikėtų ištirti hormonus. Apskritai pripažįstama, kad menko libido ir erekcinių sunkumų derinys gali būti dėl hormoninių sutrikių. Normaliai lytinei funkcijai reikalinga testosterono koncentracija gali būti mažesnė nei fiziologinės ribos. Jei T koncentracija yra žemesnė už priimtinus normalius dydžius ar atitinka žemiausią jų ribą, siekiant patvirtinti rezultatus, reikia pakartoti T tyrimą antrą kartą ir įvertint LH, FSH, E ir P. Vyrams (> 40 metų) maža T koncentracija (< 11 nmol/l), kai gonadotropinų kiekis yra nuolat padidėjęs, reiškia aiškią pirminio hipogonadizmo arba sėklidžių sutrikimo diagnozę. Nors bendrieji T dydžiai gali klaidinti, laisvojo testosterono (LT) įvertinimas suteikia galimybę gauti patikimesnį androgeniškumo rodiklį. Neegzistuoja visuotinai priimtų plazmos testosterono dydžio ribų, kurios nedviprasmiškai reikštų androgenų trūkumą. Kadangi nėra įtikinamų priemonių įrodyti pakitusį įvairaus amžiaus vyrų androgenų poreikį, manoma, kad jaunų vyrų LT lygio normalus intervalas taip pat tinka ir pagyvenusiems vyrams. Apatinė normos riba ir dalinio androgenų trūkumo slenkstis yra 11 nmol/l T atžvilgiu ir 0,225 nmol/l LT atžvilgiu. Šie dydžiai rodo apatinį 1% sveikų jaunų vyrų androgenų kiekį.

Ligoniai ir metodai

2003–2004 metais, skūsdamiesi sutrikusia lytine funkcija, kreipėsi 64 pagyvenę vyrai (50–75 metų,

vidutinis amžius 59 metai). Dauguma jų turėjo daugiau nei vieną lytinės disfunkcijos požymį.

Erekcijos sutrikimai pagal TEFR-5 skalę svyravo nuo 11 iki 21 balo (vidutiniškai 15,5). Kraujo serume testosterono buvo nuo 15,8 iki 4,6 nmol/l. Mažiau kaip 11 nmol/l nustatyta 44 (69%), 11,1 nmol/l ir daugiau – 20 ligonių (31%).

Iš 64 ligonių 31 (48%) buvo mėginę vartoti FDE- 5 inhibitorius, bet jų efektyvumu nebuvo patenkinti, kitiems 33 ligoniams buvo skirti FDE-5 inhibitoriai. Po FDE-5 inhibitorių kurso erekcijos kokybe buvo patenkinti iš 33 tik 18 ligonių (53%), tačiau iš jų 11 ligonių ir toliau skundėsi lytinio potraukio sumažėjimu, kitais lytinės funkcijos sutrikimais. Iš visų 64 ligonių 46 ligoniai FDE-5 inhibitorių poveikiu nebuvo patenkinti ir iš jų mažas (< 11 nmol/l) testosterono kiekis nustatytas 37 ligoniams. Iš jų 35 buvo taikytas kombinuotasis gydymas: 250 mg testosterono injekcijos į raumenis kas trys savaites ir FDE-5 inhibitoriaus 1 valandą prieš lytinius santykius trijų mėnesių kursas. Dviem ligoniams gydymas testosteronu netaikytas, nes prostatos specifinis antigenas (PSA) buvo >3 mg/l. Absoliuti androgenų skyrimo kontraindikacija yra įtarimas, jog vyras serga prostatos ar krūties karcinom. Po 3 mėn. kombinuotojo gydymo iš 35 ligonių, kurie buvo nepatenkinti erekcijos kokybe vartodami tik FDE-5 inhibitorius, šio skundo nebeturėjo 30 ligonių. Rezultatai ir moksliniai straipsniai patvirtina, kad egzistuoja FDE-5 inhibitorių ir testosterono sinerginis poveikis hipogonadiškų vyrų erekcinės funkcijos sutrikimams. 

Rezultatai

Iš 64 pagyvenusių vyrų, gydytų nuo erekcijos sutrikimų, erekcijos kokybe po 3 mėn. buvo patenkinti 48 ligoniai (77%), pagal TEFR-5 skalę, jų erekcijos sutrikimai svyravo nuo 21 iki 24 balų (vidutiniškai 22,1). Iš 48 patenkintų erekcijos kokybe 18 (38%) pakako gydyti tik FDE-5 inhibitoriais; 30 ligonių (62%), kurių testosterono kiekis buvo mažas, gydyti kombinuotu būdu (FDE-5 inhibitoriais ir testosteronu). Visiems pastariesiems ligoniams sustiprėjo lytinis potraukis, pagerėjo orgazmo kokybė, erekcijos sutrikimai išnyko 85,7% ligonių. Testosteronas skirtas tik tiems ligoniams, kurių bendras testosterono kiekis kraujo serume buvo < 11 nmol/l. Jei testosterono kiekis normalus, pakaitinė testosterono terapija nerekomenduojama. Visiems kombinuotu būdu gydomiems ligoniams buvo matuojamas PSA. Po trijų mėnesių gydymo nė vienam ligoniui nebuvo ryškesnio PSA padidėjimo (ne daugiau kaip 0,5 nmol/l). Tik vienam ligoniui testosterono injekcijos vietoje kilo minkštųjų audinių uždegiminė reakcija ir ji savaime išnyko per savaitę. Vyresniems vyrams (> 45 m.) prieš gydymą androgenais būtina atlikti digitalinę rektalinę prostatos (DRP) apžiūrą ir nustatyti PSA. Tai prostatos būklės įvertinimo pagrindas, paskui šiuos tyrimus reikia atlikti pirmuosius 12 mėnesių kas tris mėnesius, o vėliau – kas 6–12 mėnesių. Indikacija atlikti transrektalinę prostatos biopsiją yra tik nenormalūs DRP apžiūros ar PSA rezultatai. Įvairūs darbai patvirtina, kad pakaitinė testostrono terapija nepadidina sergamumo prostatos vėžiu.Taip pat rekomenduojama atlikti lipidų sudėties analizę nevalgius ir pakartotinai juos įvertinti kas 3 ar 6 mėnesius nuo testosterono skyrimo pradžios. Negatyvaus elgesio apraiškos (agresyvumas, hiperseksualumas) gydymo metu rodo, kad reikia keisti dozę arba gydymą nutraukti. Skiriant androgenų terapiją reikia deramai įvertinti ir gydyti kvėpavimo miegant sutrikimus. Jei miegas vis labiau trinka, reikėtų rūpestingai apgalvoti, ar būtina gydyti testosteronu. Gydytojas turi būti susipažinęs su androgenų terapijos diagnostiniais, gydymo ir stebėjimo aspektais. Neadekvatus terapinis atsakas ar akivaizdus šalutinis poveikis rodo, kad reikia iš naujo įvertinti androgenų terapijos indikacijas.

Išvados

Nors senstant kraujagyslių problemos yra svarbiausia erekcinės disfunkcijos priežastis, tačiau lytinė disfunkcija – lytinės traukos mažėjimas ir erekcinės funkcijos kokybės blogėjimas – susiję su hipogonadizmu. Egzistuoja testosterono riba, reikalinga normaliam libido, ejakuliacijai ir savaiminei erekcijai.

Pagyvenusių vyrų lytinę disfunkciją būtina įvertinti endokrininiu aspektu, nustatyti testosterono kiekį. Jeigu jo koncentracija mažesnė už normalią ar atitinka apatinę ribą, rezultatams patvirtinti reikia pakartoti testosterono tyrimą, įvertinti liuteinizuojančio, folikulus stimuliuojančio hormonų, estradiolio ir prolaktino lygius.

Stebėjimų rezultatai rodo, kad esant hipogonadizmui

egzistuoja testosterono ir 5-fosfodiesterazės inhibitorių terapinis sinergizmas. Kombinuotasis erekcinės disfunkcijos gydymas testosteronu ir FDS-5 inhibitoriais yra veiksmingas, jeigu nepakankamai padeda gydymas vien FDS-5 inhibitoriais.

Išankstinė registracija telefonu: